水浴式滅菌柜的工作原理及其驗證

在許多的藥品生產(chǎn)中，為了保證藥品的質(zhì)量一般都需要進行滅菌，如大輸液、水針劑、口服液等，甚至在固體制劑原料中的中藥材都需要通過滅菌來保證其藥品質(zhì)量，可見滅菌是藥品生產(chǎn)中非常重要的一個環(huán)節(jié)。而滅菌方法可以分為物理滅菌法和化學(xué)滅菌法、無菌操作法，如表1所示。

根據(jù)滅菌對象的不同應(yīng)選擇適當?shù)臏缇椒?，而在制藥工業(yè)中普遍選用物理滅菌法，其中最常使用的滅菌方法是干熱滅菌法和濕熱滅菌法。此次，關(guān)注重點是用于液體制劑滅菌的水浴式滅菌柜（下簡稱為滅菌柜），它是一種采用濕熱滅菌法的典型制藥滅菌設(shè)備，在液體制劑生產(chǎn)企業(yè)中被廣泛使用，現(xiàn)就其工作原理與驗證加以簡要探討。
1、滅菌柜的結(jié)構(gòu)與工作原理
1.1 滅菌柜結(jié)構(gòu)
滅菌柜的結(jié)構(gòu)主要為腔體（柜內(nèi)受壓）、布水器（噴琳循環(huán)水）、進出料門（壓縮空氣密封與電機傳動）、熱交換器（工業(yè)蒸汽與RO水作熱源）、循環(huán)水泵（柜內(nèi)的RO水的循環(huán)）等。而滅菌柜作為壓力容器，還必須有安全附件，本滅菌柜包括壓力連鎖裝置、溫度連鎖裝置（只有柜內(nèi)沒有相對壓力和溫度達到要求時才能開門）、柜內(nèi)安全閥（當柜內(nèi)壓過大時排空泄壓）、手動排水（排氣）閥門（異常情況下排放柜內(nèi)的水和空氣）等。
1.2 滅菌柜工作原理
滅菌柜的基本管路如圖1所示，其工作過程為：
（1）注水階段：將要滅菌的藥品按一定的擺放方式放置于滅菌柜內(nèi)，關(guān)好密封門，然后往柜內(nèi)注入RO水。
（2）快速升溫階段：當RO水到達一定的高度時，關(guān)閉RO水的閥門，啟動循環(huán)水泵，同時開啟大、小蒸汽閥門，通過熱交換器加熱柜內(nèi)循環(huán)的RO水。
（3）滅菌階段：當循環(huán)水的溫度到達工藝設(shè)定溫度(如100℃)后，通過間隔開啟小蒸汽閥門來控制柜體內(nèi)維持在滅菌溫度。停留在此階段的時間即為通常工藝要求所說的滅菌時間。
（4）在完成滅菌階段后，關(guān)閉所有蒸汽閥門，開啟相應(yīng)閥門給柜體內(nèi)泄壓。
（5）開啟相應(yīng)閥門對柜內(nèi)半成品進行兩次清洗。
（6）直至柜內(nèi)相對壓為零，循環(huán)水排放完畢，藥品溫度低于30℃后方可開啟柜門。
總結(jié)滅菌柜的整個工作過程，可將其分為：
（1）注水階段；
（2）升溫階段；
（3）滅菌階段；
（4）降溫泄壓階段；
（5）清洗階段。
整個滅菌過程要保證柜內(nèi)壓力符合生產(chǎn)工藝要求。

1.3 滅菌柜控制要點
本滅菌柜控制系統(tǒng)是采用PLC+PC的方式。柜內(nèi)分布兩個溫度探頭，用以檢測柜內(nèi)的實時溫度；柜外的上下各分布一個溫度探頭，均為程序控制溫度探頭。各溫度檢測、柜內(nèi)壓檢測以及液位檢測等的信號狀態(tài)通過信號輸送電纜輸送到PLC，PLC根據(jù)各輸入端的信號判斷現(xiàn)在所處的階段，按程序分別對各工藝管道閥門和各執(zhí)行機構(gòu)發(fā)出執(zhí)行指令進行控制。本設(shè)備也可進行全程手動控制，并附有許多安全保護的互鎖程序，以免不當操作引起事故。
在日常的生產(chǎn)當中，還應(yīng)定期對布水板進行清洗、保養(yǎng)和對框門及密封條進行潤滑，檢查換熱器是否有漏水等現(xiàn)象，校驗溫度探頭和安全閥，檢查各閥門是否靈敏，電機工作是否正常等。以保證設(shè)備能夠正常運行和安全生產(chǎn)。
2、滅菌柜的驗證 2.1 評價標準和驗證內(nèi)容
在1992年版世界衛(wèi)生組織的《規(guī)范》第17章，提到對液體制劑的驗證要求：
（1）17.32條：所有設(shè)備如滅菌柜、空氣過濾系統(tǒng)、水處理系統(tǒng)（包括蒸餾水機）均應(yīng)按計劃進行驗證、維護和監(jiān)控。
（2）17.55條：任何滅菌方法在正式采用前，該方法對產(chǎn)品的適用性以及每一裝載方式下被滅菌品的所有部位是否達到規(guī)定滅菌要求都應(yīng)經(jīng)過驗證。應(yīng)定期進行再驗證，每當設(shè)備有重大改變時，也須進行再驗證。
而在98版《藥品GMP檢查指南》中：
（1）3102條：滅菌柜的能力是否與生產(chǎn)相適應(yīng)，是否具有自動監(jiān)測及記錄裝置。 （2）5703條：關(guān)鍵設(shè)備及無菌藥品的驗證內(nèi)容是否包括滅菌設(shè)備、藥液濾過及灌裝（分裝）系統(tǒng)。由上可見，滅菌工序?qū)τ谧⑸鋭┥a(chǎn)的重要作用以及藥政部門對滅菌柜驗證的重視。而對于滅菌柜的驗證，美國 FDA和歐盟藥品衛(wèi)生組織對于不同的滅菌柜有具體的指引和要求，我國在這方面只有2002年版的《藥品驗證指南》液體制劑章節(jié)中給出對于滅菌柜驗證的例子，同時2005版的《藥典》中關(guān)于滅菌法部分也給出更詳細的要求?，F(xiàn)在大多是參照它來制定評價標準的，現(xiàn)參考指南的例子把整個滅菌柜驗證簡單歸納為以下幾個方面： （1）預(yù)確認，對滅菌柜的基本功能是否達到公司的要求進行確認。
（2）安裝確認，包括文件確認、圖紙檢查、主要機械部件檢查、安全系統(tǒng)檢查、公用管道連接檢查、儀器儀表檢查和校正、控制系統(tǒng)硬件部分檢查、控制系統(tǒng)軟件功能實現(xiàn)檢查、備件備品的檢查等。
（3）運行確認，包括功能測試和基本性能參數(shù)的確認，以及對上述安裝確認內(nèi)容的運行時動態(tài)確認，同時根據(jù)實際情況修訂操作規(guī)程和對操作人員進行實操培訓(xùn)。
（4）性能確認，包括驗證儀器的校驗、空載熱分布、滿載熱分布及滿載熱穿透的試驗。其中，主要的衡量標準是滅菌階段冷點和平均溫度之差小于0.5℃和最終F0值>8。
2.2 滅菌柜驗證操作過程 關(guān)于預(yù)確認和安裝與運行確認的內(nèi)容在此省略，因為這和其他制藥設(shè)備驗證的基本準則是一樣的。另需注意的是關(guān)于滅菌柜的安全部分和控制部分的確認，因為滅菌柜是壓力容器，安全防護的措施和設(shè)置是必不可少的，這些措施既有機械方面的也應(yīng)有電器和控制系統(tǒng)方面的，而滅菌效果如何則取決于控制程序和探頭的精度等因素，因此要把握重點。在完成了以上的三種確認以后，就進入性能確認。
（1）驗證用的儀器，主要由三部分組成：高精度的測溫探頭、用微機制成的測溫和傳送集成系統(tǒng)以及便攜帶式計算機。
（2）使用前應(yīng)首先對上述驗證用儀器進行校正。
（3）校正完即可按照布點圖進行布點。
1）空載熱分布是指柜內(nèi)不放任何半成品，只放空的滅菌架進入腔體；
2）滿載熱分布是指按最大裝載量把玻璃瓶放滿滅菌架中，然后探頭是放于瓶外去測溫，看瓶外的溫度變化；
3）滿載熱穿透的玻璃瓶放置方法和跟滿載熱分布一樣，只是溫度檢測探頭的位置不一樣，滿載熱穿透是把探頭放置于盛滿藥液或水的瓶子中緊固，用于探測瓶內(nèi)溫度。
以上每個階段都需要進行至少連續(xù)運行三次。在此需要注意的是不同的規(guī)格都需要按最大裝載量去放置，而且要按正常滅菌的程序進行滅菌，否則便失去驗證的意義。